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研究解释了幼稚疾病的分子基础

2019-05-25 11:04:31 医药科技128℃

  研究解释了幼稚疾病的分子基础

  2011年12月9日

  研究结果解释了幼稚疾病的分子基础,并可能为抑制癌症治疗中的端锚酶功能开辟新的途径。塞缪尔卢纳菲尔德研究所的弗兰克西西里博士,托尼帕森和塞巴斯蒂安吉特勒与安大略省癌症研究所的Robert Rottapel博士合作,已经发现了Tankyrase的一个关键组成部分的详细结构,Tankyrase是一种与骨发育障碍幼稚相关的蛋白质,并参与了无数的细胞过程。这一发现是对酶如何正确识别其靶标或底物的第一个结构性洞察。这项工作为研究人员提供了对Tankyrase细胞控制过程的更深入了解,也可能导致开发出治疗癌症的新设计药物。“直到现在,从结构角度来看,我们还不了解Tankyrase如何识别它基材," Sicheri博士说,Lunenfeld高级研究员和该研究的主要作者之一。 “在原子分辨率下,我们现在可以更清楚地了解这些底物可能是什么,并且对坦克聚糖的可能的新功能有了新的认识。”该研究结果今天在线提供,将发表在12月9日的主要生物医学期刊Cell上。端锚聚合酶是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) - 一种酶的一种蛋白质,可以用ADP-核糖链修饰其他蛋白质并影响许多细胞过程。 Tankyrase进行的修饰反应可以直接改变某些蛋白质的功能,将蛋白质结合在蛋白质复合物中,或者可以标记其他蛋白质降解。最初由于其参与幼稚(一种由信号突变引起的罕见遗传疾病)而被Tankyrase所吸引。蛋白质3BP2),研究人员建立在Rottapel博士实验室的研究结果之上。该实验室发现,坦科聚合酶通常识别3BP2并将其靶向破坏。在幼稚中突变的氨基酸恰好与被端锚聚合酶识别的3BP2中的区域或“坦科聚合酶结合基序”一致。 3BP2中的幼稚突变阻止了端锚聚合酶的结合,因此导致细胞中3BP2蛋白的积累。 Rottapel博士的研究结果也出现在同一期细胞中。相关故事吸烟可能导致对黑色素瘤的免疫反应减少并降低生存率新软件在预测卵巢癌预后方面发现的效果要好四倍宫颈癌可以在2100年根除。 Sicheri和他的团队的工作是揭示Tankyrase招募其底物的确切机制,解释为什么3BP2中的幼稚突变会破坏Tankyrase的结合,从而更多地了解酶的工作原理。使用X射线晶体学,该团队确定了坦克酶的部分结构,其负责底物结合,结合一系列不同的底物,包括3BP2。研究人员利用一种称为荧光偏振的技术,确定了Tankyrase结合基序的基本特征,Tankyrase通过该特征识别其底物。来自Tony Pawson博士实验室的Evangelia Petsalaki博士,研究人员扫描了人类蛋白质的整个清单,寻找坦克酶识别的特征序列,正确预测了许多可能的酶底物。

  结果:更深了解Tankyrase细胞活动背后的生物学。

   “我们的工作提供了两个大问题的答案。首先,我们获得了Tankyrase如何识别其底物以及小天使的突变特征如何导致疾病的视觉快照,“ Guettler博士说,他是Sicheri博士和Pawson博士实验室的博士后研究员,也是该研究的第一作者。 “其次,我们更多地了解了由Tankyrase执行的可能的细胞任务。潜在的Tankyrase靶标的明显丰度和它们所执行的细胞功能的多样性表明,Tankyrase的生物学功能的复杂性迄今为止尚未得到充分认识。“PARP的抑制剂,其中包括Tankyrase,最近作为潜在的新产品获得了相当大的关注。止血剂可能有助于治疗某些乳腺癌以及其他癌症,因此本研究可能有助于完善阻断Tankyrase的治疗策略。来源:Samuel Lunenfeld研究所

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