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178彩票登陆 :科学家们更接近于解开基因调控的

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  科学家们更接近于解开基因调控的机制

  2009年11月20日

  由宾夕法尼亚州立大学的Ross Hardison领导的团队,T。Ming Chu生物化学和分子生物学教授,在解决监管蛋白在发育和生长过程中如何控制基因产物的生产方面迈出了一大步。与包括Drs.Mitchell在内的合作者合作费城儿童医院的Weiss和Gerd Blobel专注于生产红细胞(红细胞)的复杂过程。这些细胞含有大量的血红蛋白,这是一种在整个身体内输送氧气所必需的分子。许多严重疾病(例如镰状细胞病)和血细胞产生异常中血红蛋白的异常可导致白血病。这项工作将发表在2009年12月的基因组研究期刊上。随着红细胞成熟为红细胞,转录因子GATA-1将基因负责打开和关闭不同的蛋白质。 Hardison的团队使用了一种特殊的小鼠红细胞样本,缺乏基因gata-1。这些细胞不能成熟为红细胞,除非研究人员通过实验添加了GATA-1蛋白。这个程序允许研究人员监测基因对GATA-1的反应.GATA-1与细胞DNA上的特殊位点结合。该项目的第一步是找到受GATA-1影响的基因,因此研究人员在将GATA-1添加到细胞后进行了全基因组搜索。 “使用更新的制造方法开发的微阵列允许更高密度的探针,该团队使用45,000个探针组检查了19,000个小鼠基因,比以前的研究人员能够研究的多得多。”他们发现添加GATA- 1个显着影响了2,616个基因,其定义为基因产物的数量至少有两倍的变化.GATA-1的基因(1,568)被GATA-1基因关闭或关闭的数量明显多于GATA开启(1,048) -1。

   其余对GATA-1的添加几乎没有反应。基因响应和表达的差异可以通过GATA-1结合的空间模式来解释吗?团队使用了两种独立的映射方法,其中GATA- 1个结合位点位于DNA上,这些结合位点距离响应基因有多远。这两种方法产生了惊人相似的信息。总共发现15,360个DNA片段被GATA-1占据。对GATA-1敏感的基因倾向于发生在我身上n在DNA上聚集,每个簇通过长区域与下一个簇分开而没有任何响应基因。 “我们认为每个响应基因簇可能代表一个调节域”。哈迪森说。 “这项工作也强调了转录因子对局部调控的重要性。”这项研究的一个有趣发现是GATA-1增强的基因与被抑制的基因有何不同。几乎所有响应基因(超过88%)位于GATA-1位点的100千碱基对(kb)内,超过60%的上调基因距离最近的GATA-1位点小于5kb。相反,60%的被抑制基因距离GATA-1占据的最近的DNA位点最多33kb。增强的基因也比受抑制的基因具有更多的附近GATA-1位点。研究小组还发现了证据表明GATA-1在增强基因时所结合的DNA位点上的特定基序在进化上是非常保守的,而受抑制基因的结合基序在不同物种中并不是那么强烈保守。这表明增加基因表达的选择压力强于降低基因表达的选择压力。另一个问题是GATA-1是否在结合位点与TAL1(T细胞急性淋巴细胞白血病蛋白1)形成复合物。几乎所有(至少83%)活化基因附近都有一种或多种GATA-1和TAL1复合物。加入GATA-1后,大部分(38%)被抑制基因缺乏或减少了TAL1的量。因此,对于许多基因,TAL1在GATA-1结合位点的存在区分了激活和抑制。然而,另一类抑制基因(占总数的62%)在其附近具有GATA-1和TAL1的复合物。相关故事第一次黄斑变性的基因治疗手术是与Broad研究所签署的许可协议,以获得CRISPR-Cas9技术CRISPR技术创造了对免疫系统“看不见”的多能干细胞“这不是一种简单的关系”。哈迪森解释道。 “被激活的基因几乎总是在结合位点具有GATA-1和TAL1的复合物,并且在GATA1结合位点缺乏TAL1的基因几乎总是被下调。这表明GATA-1 / TAL1复合物参与基因激活的模型。然而,我们也看到大量受抑制的基因在结合位点具有两种蛋白质。这些数据表明在这些红细胞中必须存在至少两种抑制基因的机制,并且这些机制中只有一种涉及TAL1的缺失,“总结包括Hardison。

  调节响应GATA-1的基因表达所涉及的另一个因素是组蛋白H3的修饰,组蛋白H3是一种在细胞核内盘绕和压缩DNA的蛋白质。总体而言,Hardison的研究小组发现组蛋白修饰在含有GATA-1反应基因和GATA-1结合位点的DNA的大区域中很常见,但组蛋白修饰不会发生在相邻的“死区”中。缺乏对GATA-1有反应的基因。一个特殊的组蛋白修饰,组蛋白H3 - 或H3K27me3的第27位氨基酸赖氨酸的三甲基化 - 众所周知与一些基因的抑制有关。通过分析位置和数量关于GATA1反应基因的H3K27me3,该团队对这种修饰如何影响基因表达获得了新的见解。正如预期的那样,GATA-1增强的基因具有非常少的H3K27me3。然而,这两类抑制基因的水平不同。 H3K27me3。与增强基因一样,加入GATA-1后保留TAL1的抑制基因具有低水平的H3K27me3。添加GATA-1后失去部分或全部TAL1的那些基因具有相对较高的水平o f H3K27me3。一类下调基因,可能是具有低TAL1和增加的H3K27me3的基因,可以被GATA-1直接抑制。可能GATA-1会募集其他有助于降低表达水平的蛋白质。这种抑制状态似乎表现为H3K27me3的存在。此外,该团队假设存在另一种间接抑制基因的机制。他们认为细胞转录基因和制造产品的能力有限。实际上,如果该单元具有一系列转录工厂 - 每个工厂都有特别受欢迎的“客户”工厂。 (基因) - 然后为一组客户(由GATA-1推广的基因)下大订单将间接导致其他客户(未被GATA-1推广的那些)的基因产品减少。这种情况意味着所有GATA-1反应基因都由有限数量的局部转录工厂提供服务。 “尽管我们通过研究红细胞来发展这种关于基因调控的假设,”评论Hardison,“它显然可以应用于许多不同类型的基因调控的更一般的功能。由于几乎所有疾病都以某种方式与基因表达相关,因此这可以为思考许多不同的疾病及其治疗提供强有力的新模型。 “例如,”哈迪森继续说,“镰状细胞病是一种毁灭性的疾病,影响着7万多名美国人1。它是由血红蛋白基因突变引起的。所有成年人仍然会产生一定量的胎儿血红蛋白,而且这个数量因人而异。一些镰状细胞患者产生相对高水平的患者,这些患者的症状更轻微。如果我们可以学习如何抑制产生缺陷血红蛋白的基因并促进产生胎儿血红蛋白的基因,我们就可以开发出一种重要的新疗法来对抗这种疾病。资料来源:宾州州立大学

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