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小分子阻断与肌强直性营养不良相关的异常途径

2019-05-25 10:32:42 医学研究94℃

  小分子阻断与肌强直性营养不良相关的异常途径

  2009年9月8日

  伊利诺伊大学的研究人员设计了一种小分子,可阻断与1型肌强直性营养不良相关的异常通路,这是最常见的肌营养不良形式。即将在细胞中检测的新化合物与其靶标紧密结合,异常细长的RNA,劫持正常细胞机器的一部分,并带来疾病的症状。新开发的化合物是第一个在结合靶标时具有高选择性而不破坏其他重要RNA功能的化合物。该研究发表在本周的“美国国家科学院院刊”上.1型肌营养不良症是迄今为止无法治愈的肌肉退化性疾病,影响全世界约8000人中的一人。有些病例是轻微的,但其他病例导致肌肉控制能力下降,器官功能下降和其他可能威胁生命的疾病。科学家们最近发现了这种疾病的主要致病因子,一种称为DMPK的基因突变体,其中含有过量的三核苷酸重复序列。核苷酸是拼写基因序列的化学字母,DMPK基因的正常形式包括5到34个胞嘧啶 - 胸腺嘧啶 - 鸟嘌呤(CTG)重复序列。

   该基因的突变体形式包括50至多达10,000个CTG重复序列。“重复时间越长,疾病越严重,疾病发作越早”。我和他的同事,化学教授安妮·巴兰杰共同领导了这项研究,他是化学教授和部门主管史蒂文·齐默尔曼说的。当突变体DMPK被转录成RNA时,这是构建蛋白质的第一步,这些(现在是CUG)重复与细胞蛋白MBNL结合,MBNL通常剪接其他RNA转录物。绑定的MBNL无法正常工作,导致细胞中出现级联负面影响。不正确剪接的RNA导致蛋白质形成不正确。预防MBNL蛋白与CUG重复序列的结合可以缓解疾病症状。相关故事清除分子为啮齿动物中的毒性神经毒剂提供长效保护新方法可视化小分子细胞内的相互作用研究揭示了小分子如何帮助去除多余的胆固醇“RNA是主要目标”。

  对于药物设计,齐默尔曼说。 “很明显,如果我们能够与RNA结合并取代蛋白质,它很可能会缓解症状。”异常RNA中的CUG重复是药物开发的理想目标,因为它们不是Baranger说,在任何其他已知的RNA分子中发现。 “它们没有正常的功能,所以可以绑定那些重复,”她说。 “你当然不希望靶向这种蛋白质,因为你希望它能够发挥其正常功能。”在对DNA或RNA结合的化合物的基础研究过程中,研究人员设计了一种选择性结合的分子。分别在DNA或RNA中存在TT或UU错配(当双链分子中的两个核苷酸配对不正确时发生错配,如在突变DNA中的CTG重复和RNA中的CUG重复中发生的那样。)它们的化合物,其中它们称为配体1,与来自异常DMPK基因的RNA和DNA中的过量重复区域结合。更重要的是,配体1阻止MBNL蛋白与RNA结合。进一步的测试显示新化合物具有显着较低的亲和力对于DNA或RNA中的其他错配,Baranger的实验室也在其他正常蛋白质-RNA复合物上测试了这种化合物,发现它并没有破坏这些相互作用。这最后的发现很关键,Zimmerman说。 “危险在于,如果你制造了与RNA或DNA结合的东西,它会与所有这些其他分子结合并破坏这些复合物,所以你帮助解决了一个问题,但你引起了所有这些问题。我们的分子不做那个。来源:伊利诺伊大学厄本那 - 香槟分校

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