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科学家们确定了拉沙热病毒蛋白的原子结构

2019-05-23 14:21:47 医学研究145℃

  科学家们确定了拉沙热病毒蛋白的原子结构

  2011年11月15日

  斯克里普斯研究所的科学家已经确定了拉沙热病毒用于在受感染细胞内复制自身的蛋白质的原子结构。结构数据揭示了一个意想不到的分子缝隙,病毒蛋白夹住病毒基因,使这个缝隙成为潜在的抗病毒药物的目标。拉沙热病毒和其他沙粒病毒每年感染数十万人,并且往往致命。目前还没有针对它们的特异性治疗或疫苗。

  “这是我们对与其基因组结合的沙粒病毒核蛋白的第一次看法,因此它开辟了许多新的研究途径,当然给了我们一个明确的针对抗沙粒病毒药物开发的目标,“斯里普斯研究部免疫学和微生物科学系副教授Erica Ollmann Saphire.Ollmann Saphire是新报告的高级作者,该报告出现在11月的美国国家科学院院刊的早期网络版上。这些沙粒病毒核蛋白部分作为支架,用于保存基于病毒RNA的基因组,同时将其转化为新的病毒蛋白。阻断核蛋白与病毒基因组的相互作用可防止沙粒病毒自身复制 - 因此应该停止感染过程。一个独立的结构生物学家团队在2010年报告了拉沙热病毒核蛋白的原子结构 - 被认为是典型的沙粒病毒核蛋白。 但直到现在,还没有人确定核蛋白结构,同时与病毒RNA结合。 “这些核蛋白可能很难处理,因为它们很容易与RNA结合,甚至与它们自身结合,” Ollmann Saphire实验室的博士候选人Kathryn Hastie说,他是大部分实验的主要作者,也是该报告的主要作者.Hastie生产了一种缩短版的拉沙热病毒核蛋白,并以这种方式能够结晶它它与一段病毒RNA结合。当一个分子结晶时,研究人员可以在其上发射X射线,记录产生的衍射图案,并推断出分子的三维原子结构。在这种情况下,高分辨率结构数据显示了关键部位核蛋白与病毒RNA结合。之前对来自其他RNA病毒的核蛋白的研究预测,RNA结合位点将位于核蛋白的中心区域。然而,Hastie,Ollmann Saphire及其同事发现了拉沙热病毒RNA结合位点。在核蛋白的一端的裂缝内。“核蛋白的这一端形状像蛤壳,在X射线衍射图像中我们观察到在蛤壳的两半之间存在大的正密度带,我们可以鉴定为RNA,“Hastie说。结构数据和后续研究表明,核蛋白通常以”三聚体“形式存在,其中三个长度的蛋白质ar e以粗糙的三角形连接起来。在该形成中,RNA结合位点通常被阻断,但是与另一种病毒蛋白质的碰撞或一些其他触发可以“解锁”。三聚体的形成和暴露RNA结合位点。相关故事从脂肪中释放的蛋白质对运动的反应提高了健康对于中风恢复至关重要的脑炎蛋白确定了三分之一的成年人错过了蛋白质的标记,研究发现奥尔曼蓝宝石实验室正在研究精确的序列。导致病毒核蛋白与病毒RNA结合的分子事件。但是,例如,已经清楚的是,将药物送入核蛋白结合RNA的裂缝中应阻断RNA结合,从而阻止病毒复制。这种药物不仅可以对抗拉沙热病毒,还可以对抗其他的沙粒病毒。 “接触RNA的拉沙热病毒核蛋白部分对于其他所有的沙粒病毒都是完全相同的,所以很可能这就是其他的病毒是如何结合它们的RNA的,”Hastie说.Ollmann Saphire现在正在寻找一家制药公司的合作伙伴帮助她的实验室将这一新发现转化为候选的抗沙粒病毒药物并在临床上进行测试。拉萨热病病毒在西非部分地区流行,其天然宿主是当地的小鼠物种。感染了30万根据美国疾病控制中心的数据,每年至少有50万人死亡并至少杀死数千人。至少还有其他五种沙粒病毒 - Junín,Machupo,Guanarito,Chapare和Sabiá--在南美洲被发现并可导致致命的出血热.Arenaviruses在北美,包括脑膜炎相关的淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒,它也可以无声地感染孕妇并导致出生缺陷。最近的一项研究发现了针对沙眼衣原体的抗体。大约3.5%的美国患者的血液有神经系统症状或不明原因的发热.Arenaviruses通常从他们的啮齿动物宿主群体传播给人类,但有证据表明他们可以从人类传播到人类,偶尔会导致大量致命的爆发疾病。抗病毒药物利巴韦林已被用于治疗沙粒病毒疾病,但似乎只能适度地帮助,并且只在感染的早期阶段给药。“沙粒病毒是一种巨大的人类病原体,几乎遍布世界各地,它们正在流传和发展。

   在我们永远无法根除的啮齿动物种群中,“奥尔曼·萨普尔说。 “我们不知道哪些沙粒病毒只有一两个突变,而不会导致重大疾病爆发。到目前为止,我们还没有对它们进行真正的防御。”来源:http://www.scripps.edu/news /press_releases/20111114ollmann-saphire.html

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