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在酵母细胞中观察到对抗抑郁剂Zoloft的自降解反

2019-05-23 14:19:41 医学研究51℃

  在酵母细胞中观察到对抗抑郁剂Zoloft的自降解反应

  2012年4月25日

  普林斯顿大学的研究人员观察到酵母细胞中抗抑郁药Zoloft的自我降解反应可以为科学家们提供关于抗抑郁药如何起作用的问题的新答案,并支持抑郁症不仅仅与神经递质5-羟色胺有关的观点。在PLoS ONE期刊上发表的研究结果中,位于普林斯顿Lewis-Sigler综合基因组学研究所和分子生物学高级讲师的研究员Ethan Perlstein实验室的研究人员报告说,舍曲林 - 商标为Zoloft - 积累于面包酵母细胞的内膜。这种积聚导致囊泡膜中的肿胀和急剧弯曲,泡沫状细胞成分伴随细胞新陈代谢,运动和能量储存。然后囊泡进入自噬,这是一种保护性反应,其中细胞会回收多余或受损的细胞膜。但酵母细胞缺乏血清素,这是抗抑郁药的主要目标,Perlstein说。通过观察不含药物常规靶标的生物体中舍曲林的反应,Perlstein和他的合着者发现了重要的证据表明抗抑郁药具有超出调节血清素的药理活性.Perlstein与共同作者Jingqui Chen合作和Daniel Korostyshevsky,以及Sean Lee,他们都是Perlstein实验室的三位高级研究专家。

  虽然已知抗抑郁药可以调节血清素,但是抗抑郁药如何与人体的脑细胞相互作用以及它有何影响(如果有的话)并不完全清楚Perlstein说,这项活动对抑郁症有治疗作用。研究人员报告说,人体细胞膜中已经观察到抗抑郁药的积累,但是被认为是良性的。但是,研究人员发现,膜曲率在治疗抑郁症方面具有治疗意义。细胞膜可以为下一代抗抑郁药提供额外的目标。立即Perlstein说,该药物在不含血清素的生物体中的活性支持现有的研究表明,抑郁症也可能与脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌减少有关,BDNF是一种调节脑细胞生长的蛋白质。 Perlstein解释他的研究结果如下:“本文的主要发现是抗抑郁药舍曲林/ Zoloft在缺乏血清素的生物体内积累并诱导自噬,这是细胞用于再循环过量或受损细胞膜的保护机制。具体而言,我们观察到用舍曲林处理的细胞内囊泡的膜层中的扭曲,膨胀和弯曲。“我们在酵母菌种酿酒酵母或面包酵母中看到了这些效应。尽管它是一种简单的单细胞生物体,酵母的基本细胞“管道”已经通过包括人类在内的更复杂的生物体的进化而得以保存。“事实上,我们发现修饰酵母细胞中响应舍曲林的囊泡形成的基因网络也存在于人类细胞中,特别是囊泡形成严重影响神经元突触的能力 - 神经细胞之间微小的间隙连接 - 包装神经递质并准备用于神经细胞通讯。相关故事高蛋白和低热量饮食有助于老年人安全减肥研究表明,锻炼给老年男性提供了比女性更好的脑促进新近开发的干细胞技术显示出治疗PD患者的希望“我们的鳍舍曲林影响囊泡形成表明抗抑郁功能的观点比目前所接受的更为广泛。“现在主导的是抗抑郁功能的单胺假说,其最初在20世纪60年代和70年代制定。它指出抑郁症是大脑中神经递质化学失衡的结果,可通过人工增加突触中血清素或其他单胺类神经递质的水平来纠正。舍曲林属于一类称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的药物,被认为可阻断通常降低突触中血清素水平的特定蛋白质的功能。“然而,单胺假说未能解释几种关键的临床观察结果。抗抑郁活性,特别是患者开始抗抑郁治疗和缓解开始之间的滞后时间。此外,单胺假说无法解释抗抑郁药在缺乏血清素的简单生物中的意外生物活性,如面包酵母。“我的实验室的工作捕获了对SSRI的特定的非血清素生物反应。”突触血清素转运蛋白是这些药物相互作用的一个位点,但我们表明“可能不是他们所做的全部。

   这些药物对细胞中的各种靶标具有多重作用 - 其中一个目标可能是细胞膜本身。“此外,我们的工作为抑郁症的神经营养假说提供了一些基础,其中指出了特定神经连接的丧失。像海马这样的大脑区域实际上可能是抑郁症的根源。神经营养假说填补了单胺假说的许多空白,包括治疗时间滞后。自20世纪90年代以来,神经科学家已经知道慢性延长抗抑郁治疗可能导致脑细胞增殖,可能通过涉及生长蛋白BDNF的机制。“总而言之,我们的工作表明基于5-羟色胺的理论可能过于简单化。抑郁症的原因并不是一个封闭的故事。“在我的实验室中,未来的研究将旨在整合构成抗抑郁药理学总体的多种交织链 - 包括但也超越5-羟色胺 - 并将这些知识转化为更好的抑郁症的抗抑郁药和诊断工具。来源:普林斯顿大学

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